M痘可以透過密切接觸確定個案的皮疹、瘡痂、體液造成人與人之間的傳染,例如經由親密接觸之性行為,包括:口交、肛交或陰道性交,或接觸M痘患者生殖器(陰莖、睾丸、陰唇及陰道)或肛門、與M痘患者進行擁抱、按摩和親吻,以及長時間的面對面接觸等。接觸到感染者呼吸道分泌物、損傷的皮膚或黏膜或被污染物品而感染。性接觸為此波疫情主要傳播途徑。與HIV病毒、梅毒、淋病等性傳染病傳染途徑最大的不同,為上述疾病可使用保險套預防傳播,但M痘病毒可以透過接觸不同位置之皮膚病灶來傳播,若僅使用保險套是無法有效的預防M痘病毒。近1年有風險性行為者(例如:多重性伴侶、性交易服務者、於營業9場所發生性行為者等);過去曾罹患性病;或性接觸對象有前述任一情形者為M痘疫苗建議接種對象,愛滋病毒感染也是一種性病。根據文獻指出,如未能控制好病毒量維持免疫力(尤其是CD4<200cells/mm3)的愛滋感染者如感染M痘較容易發生嚴重併發症如皮膚融合性病灶、敗血症等,所以建議愛滋感染者接種M痘疫苗,同時規則就醫持續服藥維持身體免疫力。